viernes, 17 de abril de 2009

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CICLO DE KREBS
El ciclo de Krebs también llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos la cual es una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que forman parte de la respiración celular en todas las células aerobias.
En organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de hidratos de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, liberando energía en forma utilizable.

El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda.

En la primera etapa los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos, la beta oxidación de ácidos grasos y la glucólisis.

La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.
El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.
Reacciones del ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en eucariotas.

El acetil-CoA es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico o citrato se regenera en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA con una molécula de oxaloacetato. El citrato produce en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 3 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2 + 3 H+

Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energía que estaba acumulada es liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial):

NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas capaces de unirse a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.

El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse del enzima, debe oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona el enzima.

El paso previo es la oxidación del piruvato, produciendo un acetil-CoA y un CO2.

El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato para formar citrato, mediante una reacción de condensación.

A través de una serie de reacciones el citrato se convierte de nuevo en oxaloacetato.

Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato; dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2

El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.

El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH, 1 FADH2, 2CO2.

Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originará 2,5 moléculas de ATP (3 x 2,5 = 7,5), mientras que el FADH2 dará lugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.

Cada molécula de glucosa produce dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-CoA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH, 2 FADH2; total 36 ATP.

Regulación

Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentación negativa, por unión alostérica del ATP, que es un producto de la vía y un indicador del nivel energético de la célula. Entre estas enzimas se incluye el complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reacción del ciclo a partir de piruvato, procedente de la glucólisis o del catabolismo de aminoácidos.

También las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulación frena este ciclo degradativo cuando el nivel energético de la célula es bueno.

Algunas enzimas son también reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la célula es elevado. El mecanismo de esta inhibición es una inhibición competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato. Así se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.

Principales vías en el ciclo de Krebs

La mayoría de las vías catabólicas convergen en el ciclo de Krebs, como muestra el diagrama.
Las reacciones que forman intermediarios del ciclo se conocen como reacciones anapleróticas.
El ciclo de Krebs contituye la segunda etapa del catabolismo de carbohidratos. La glucólisis rompe la glucosa generando dos moléculas de piruvato. En eucariotas el piruvato se desplaza al interior de la mitocondria. En la matriz mitocondrial produce acetil-CoA que entra en el ciclo de Krebs.

En el catabolismo de proteínas, los enlaces peptídicos de las proteínas son degradados por acción de enzimas proteasas en el tubo digestivo liberando sus constituyentes aminoacídicos.
Estos aminoácidos penetran en las células, donde pueden ser empleados para la síntesis de proteínas o ser degradados para producir energía en el ciclo de Krebs. Para su entrada al ciclo deben eliminarse sus grupos amino por acción de enzimas aminotransferasas y desaminasas, principalmente.

En el catabolismo de lípidos, los triglicéridos son hidrolizados liberando ácidos grasos y glicerol. En el hígado el glicerol puede ser convertido en glucosa vía dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído-3-fosfato, por la gluconeogénesis. En muy diversos tejidos, especialmente en músculo cardíaco, los ácidos grasos son degradados en la matriz mitocondrial mediante sucesivos ciclos de beta oxidación que liberan unidades de acetil-CoA, que pueden incorporarse al ciclo de Krebs. En ocasiones, el ciclo de Krebs puede rendir propionil-CoA, que puede emplearse para la síntesis de glucosa en la gluconeogénesis hepática.

El ciclo de Krebs siempre es seguido por la fosforilación oxidativa. Este proceso extrae la energía en forma de electrones de alto potencial de las moléculas que son el NADH y FADH2, regenerando NAD+ y FAD, gracias a lo cual el ciclo de Krebs puede continuar. Los electrones son transferidos a moléculas de O2, rindiendo H2O. Pero esta transferencia se realiza a través de una cadena transportadora de electrones capaz de aprovechar la energía potencial de los electrones para bombear protones al espacio intermembrana de la mitocondria. Esto genera un gradiente electroquímico de H+, que es utilizado para la síntesis de ATP mediante la enzima ATP sintetasa. De este modo el ciclo de Krebs no utiliza directamente O2, pero lo requiere al estar acoplado a la fosforilación oxidativa.

Por cada molécula de glucosa la energía obtenida mediante el metabolismo oxidativo, es decir, glucólisis seguida del ciclo de Krebs, equivale a 30/32 moléculas de ATP dependiendo del tipo de lanzadera para introducir el poder reductor dentro de la mitocondria, si es la lanzadera de malato-aspartato son 32 y si es la de glicerol 3 fosfato, son 30.

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