viernes, 17 de abril de 2009

EnFeRmEdAd De WeRnIkE...


Enfermedad de Wernicke o tambien llamada Psicosis de Korsakoff; Encefalopatía Alcohólica.

Definición

Es un trastorno cerebral que involucra la pérdida de funciones específicas del cerebro debido a la deficiencia de tiamina.

Causas, incidencia y factores de riesgo

La encefalopatía de Wernicke implica daño a múltiples nervios tanto en el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) como en el sistema nervioso periférico (el resto del cuerpo).

Se pueden también presentar síntomas causados por la abstinencia alcohólica. La causa generalmente se le atribuye a la desnutrición, en especial a la falta de vitamina B-1 (tiamina), que es común en personas que sufren de alcoholismo.

El consumo excesivo de alcohol interfiere con el metabolismo de la tiamina en el cuerpo e incluso en alguien con el problema de alcoholismo que consume una dieta bien balanceada, la mayoría de la tiamina no es absorbida.

El síndrome o psicosis de Korsakoff tiende a desarrollarse a medida que desaparecen los síntomas del síndrome de Wernicke. Esto implica daño a áreas del cerebro involucradas en la memoria. Los pacientes con frecuencia intentan ocultar su memoria deficiente creando historias detalladas y creíbles sobre situaciones o experiencias. Esto no es un intento deliberado por engañar, dado que a menudo el paciente cree que lo que está diciendo es cierto.

Síntomas
  • Cambios en la visión

  • Visión doble

  • Anomalías en los movimientos oculares

  • Caída de los párpados

  • Pérdida de coordinación muscular

  • Movimientos descoordinados al caminar, marcha inestable

  • Pérdida de la memoria que puede ser profunda

  • Confabulación (inventar historias)

  • Incapacidad para recordar situaciones nuevas

  • Alucinaciones

Nota roja: también puede haber o se pueden presentar síntomas que indican abstinencia alcohólica.

Signos y exámenes

El examen del sistema nervioso y muscular puede indicar daño a múltiples sistemas nerviosos, los reflejos pueden disminuir o ser anormales y los músculos pueden estar débiles y mostrar atrofia (pérdida de la masa tisular). Se evalúa igualmente la marcha (forma de caminar) y la coordinación de la persona.

El examen de los ojos indica anomalías en los movimientos oculares. La presión sanguínea y la medición de la temperatura corporal pueden estar bajas, y el pulso (frecuencia cardíaca) puede ser rápido.

La persona puede parecer desnutrida. Los siguientes exámenes se utilizan para verificar el nivel nutricional de la persona y pueden confirmar su estado de desnutrición. Los niveles séricos B-1 pueden estar bajos. El piruvato está elevado.Se presenta disminución de la actividad de la transcetolasa.

Los niveles de alcohol en la orina o la sangre y las enzimas hepáticas pueden estar altos, si la persona tiene antecedentes de consumo de alcohol en forma crónica (por mucho tiempo).

Otras afecciones crónicas que pueden causar una deficiencia de tiamina son, entre otras, las siguientes:

  • SIDA

  • Hiperemesis gravídica (vómitos y náuseas continuas durante el embarazo)

  • Tirotoxicosis (niveles muy altos de hormona tiroidea)

  • Cánceres que se han diseminado a todo el cuerpo

  • Diálisis prolongada

  • Insuficiencia cardíaca congestiva cuando ha sido tratada con terapia diurética a largo plazo

  • Una IRM del cerebro rara vez muestra cambios en el tejido cerebral que revelen el síndrome de Wernicke-Korsakoff.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento están orientados a controlar los síntomas en la medida de lo posible y evitar el progreso de la enfermedad. Para el control inicial de los síntomas, se necesita hospitalización.

Puede requerirse la vigilancia y cuidado apropiado de la enfermedad si la persona está letárgica, inconsciente o en estado comatoso. Las vías respiratorias se deben vigilar y proteger en forma apropiada.

La tiamina (vitamina B-1) puede mejorar los síntomas de confusión o delirio, las dificultades de la visión, los movimientos oculares y la falta de coordinación muscular. Esta vitamina se puede suministrar a través de una inyección intravenosa o intramuscular o por vía oral.

La tiamina generalmente no mejora la pérdida de la memoria y la capacidad intelectual asociada con la psicosis de Korsakoff.

Se necesita abstinencia total de alcohol para evitar la pérdida progresiva de las funciones cerebrales y el daño a los nervios periféricos. Igualmente, se recomienda una dieta bien balanceada y nutritiva.

cAdEnA tRaNsPoRtAdOrA dE eLeCtRoNeS...

CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES.

La cadena de transporte de electrones es una serie de transportadores de electrones que se encuentran en la membrana plasmática de bacterias, en la membrana interna mitocondrial o en las membranas tilacoidales, que median reacciones bioquímicas que producen adenosina trifosfato (ATP), que es el compuesto energético que utilizan los seres vivos. Sólo dos fuentes de energía son utilizadas por los organismos vivos: reacciones de óxido-reducción (redox) y la luz solar (fotosíntesis). Los organismos que utilizan las reacciones redox para producir ATP se les conoce con el nombre de quimiotrofos, mientras que los que utilizan la luz solar para tal evento se les conoce por el nombre de fototrofos. Ambos tipos de organismos utilizan sus cadenas de transporte de electrones para convertir la energía en ATP.

Ideas generales:

La misión de la cadena transportadora de electrones es la de crear un gradiente electroquímico que se utiliza para la síntesis de ATP. Dicho gradiente electroquímico se consigue mediante el flujo de electrones entre diversas sustancias de esta cadena que favorecen en último caso la translocación de protones que generan el gradiente anteriormente mencionado. De esta forma podemos deducir la existencia de tres procesos totalmente dependientes:
  • Un flujo de electrones desde sustancias individuales.

  • Un uso de la energía desprendida de ese flujo de electrones que se utiliza para la translocación de protones en contra de gradiente, por lo que energéticamente estamos hablando de un proceso desfavorable.

  • Un uso de ese gradiente electroquímico para la formación de ATP mediante un proceso favorable desde un punto de vista energético.

Antecedentes:

Las reacciones redox son reacciones químicas en las cuales los electrones son transferidos desde una molécula donadora hacia una molécula aceptora. La fuerza que conduce a esta clase de reacciones es la energía libre de Gibbs de los reactivos y los productos. La energía libre de Gibbs es la energía disponible para realizar un trabajo. Ninguna reacción que baje la energía libre de Gibbs total de un sistema se realizará de forma espontánea.

La transferencia de electrones desde moléculas altamente energéticas (donadoras) hacia moléculas de bajo poder energético (aceptoras) puede ser espaciado en una serie de reacciones redox intermediarias, que en definitiva forman una cadena de transporte. El hecho de que estas reacciones sean termodinámicamente posibles no significa que puedan ocurrir; por ejemplo una mezcla de hidrógeno y oxígeno no entra en ignición de forma espontánea, se requiere suplementar cierta energía de activación o bajar la energía de activación de la reacción.

Los sistemas biológicos usan estructuras complejas que reducen la energía de activación de las reacciones bioquímicas. El transporte de electrones se realiza mediante reacciones que son termodinámicamente favorables, y han sido acopladas a reacciones que termodinámicamente no lo son, como por ejemplo son la separación de carga o la creación de un gradiente osmótico. De esta forma la energía libre del sistema baja y hace posible que el proceso se lleve acabo.

Las macromoléculas biológicas que catalizan este tipo de reacciones desfavorables, termodinámicamente hablando, se han encontrado en todas las formas de vida conocidas, y sólo realizan estas funciones sí y solo sí están acopladas a reacciones termodinámicas favorables y que ocurran a la vez de las que no lo son.

La cadena de transporte de electrones produce energía para la formación de un gradiente electroquímico, es decir se utiliza ese flujo para el transporte de sustancias a través de membrana. Este gradiente se utiliza para realizar, posteriormente un trabajo mecánico, como puede ser la rotación de un flagelo bacteriano o la síntesis de ATP, que es imprescindible para un organismo.

El ATP también se puede obtener de otras formas como por ejemplo en la fosforilación a nivel de sustrato. Existen organismos que obtienen el ATP exclusivamente mediante fermentación, pero en la mayoría de los casos la generación de grandes cantidades de ATP se realiza a través de cadenas de transportes de electrones.

Cadenas de transporte de electrones en mitocondrias

Las células de todos los eucariotas contienen organelos intracelulares conocidos con el nombre de mitocondrias que producen ATP. Las fuentes de energía como la glucosa son inicialmente metabolizados en el citoplasma y los productos obtenidos son llevados al interior de la mitocondria donde se continua el catabolismo usando rutas metabólicas que incluyen el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, la beta oxidación de los ácidos grasos y la oxidación de los aminoácidos.

El resultado final de estas rutas es la producción de dos donadores de electrones: NADH y FADH2. Los electrones de estos dos donadores son pasados a través de la cadena de electrones hasta el oxígeno, el cual se reduce para formar agua. Esto es un proceso de múltiples pasos que ocurren en la membrana mitocondrial interna.

Las enzimas que catalizan estas reacciones tienen la remarcable capacidad de crear simultáneamente un gradiente de protones a través de la membrana, produciendo un estado altamente energético con el potencial de generar trabajo. Mientras el transporte de electrones ocurre con una alta eficiencia, un pequeño porcentaje de electrones son prematuramente extraídos del oxígeno, resultando en la formación de un radical libre tóxico: el superóxido.

El parecido entre las mitocondrias intracelulares y las bacterias de vida libre es altísimo. El conocimiento de la estructura, la funcionalidad y las similitudes en el ADN entre mitocondrias y las bacterias prueban fuertemente el origen endosimbióntico de las mitocondrias. Es decir, hay fuertes pruebas que indican que las células eucarióticas primitivas incorporaron bacterias, que debido a las fuerzas selectivas de la evolución se han trasformado en un orgánulo de éstas.

Transportadores redox mitocondriales

Representación minimalista de la cadena de transportadora de electrones (CTE). La energía obtenida a través de la transferencia de electrones (flechas negras) a lo largo de la CTE es usada para bombear protones (flechas rojas) desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana, creando un gradiente electroquímico de protones a través de la membrana mitocondrial interna.

Este gradiente electroquímico de protones permite a la ATP sintasa utilizar el flujo de H+ que se genera a través de esta enzima para generar ATP a partir de adenosina difosfato (ADP) y fosfato inorgánico.

Se han identificado cuatro complejos enzimáticos unidos a membrana interna mitocondrial. Tres de ellos son complejos transmembrana, que están embebidos en la membrana interna, mientras que el otro esta asociado a membrana. Los tres complejos transmembrana tienen la capacidad de actuar como bombas de protones. El flujo de electrones global se esquematiza de la siguiente forma:

NADH → Complejo I → Q → Complejo III → Citocromo c → Complejo IV → O2 ↑ Complejo II

Complejo I:

El "complejo I" o NADH deshidrogenasa o NADH:ubiquinona oxidoreductasa capta dos electrones del NADH y los transfiere a un transportador liposoluble denominado ubiquinona (Q). El producto reducido, que se conoce con el nombre de ubiquinol (QH2) puede difundir libremente por la membrana. Al mismo tiempo el Complejo I transloca cuatro protones a través de membrana, produciendo un gradiente de protones.

El flujo de electrones ocurre de la siguiente forma:

El NADH es oxidado a NAD+, reduciendo al FMN a FMNH2 en un único paso que implica a dos electrones.

El siguiente transportador de electrones es una centro Fe-S que sólo puede aceptar un electrón y trasferirlo a la ubiquinona generando una forma reducida denominada semiquinona.

Esta semiquinona vuelve a ser reducido con el otro electrón que quedaba generando el ubiquinol, QH2. Durante este proceso, cuatro protones son translocados a través de la membrana interna mitocondrial, desde la matriz hacia el espacio intermembrana.

Complejo II:

El "Complejo II" o Succinato deshidrogenasa; [EC 1.3.5.1] no es un bomba de protones. Además es el único enzima del ciclo de Krebs asociado a membrana. Este complejo dona electrones a la ubiquinona desde el succinato y los transfiere vía FAD a la ubiquinona.

Complejo III:

El "complejo III" o Complejo citocromo bc1; EC 1.10.2.2, obtiene dos electrones desde QH2 y se los transfiere a dos moléculas de citocromo c, que es un transportador de electrones hidrosoluble que se encuentra en el espacio intermebrana de la mitocondria. Al mismo tiempo, transloca dos protones a través de la membrana por los dos electrones transportados desde el ubiquinol.

Complejo IV:

El complejo IV o Citocromo c oxidasa; capta cuatro electrones de la cuatro moléculas de citocromo c y se transfieren al oxígeno (O2), para producir dos moléculas de agua (H2O). Al mismo tiempo se translocan cuatro protones al espacio intermembrana, por los cuatro electrones. Además "desaparecen" de la matriz 4 protones que forman parte del H2O.

Acoplamiento con la fosforilización oxidativa:

La hipótesis del acoplamiento quimiosmótico, lo que el valió el premio Nobel de química a Peter D. Mitchell, explica que la cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa están acopladas por el gradiente de protones. El eflujo de protones crea un gradiente de pH y un gradiente electroquímico. Este gradiente de protones es usado por la ATP sintasa para formar ATP vía la fosforilación oxidativa.

La ATP sintasa actúa como un canal de iones que "devuelve" los protones a la matriz mitocondrial. Durante esta vuelta, la energía libre de Gibbs producida durante la generación de las formas oxidadas de los transportadores de electrones es liberada. Esta energía es utilizada por la síntesis de ATP, catalizada por el componente F1 del complejo FOF1 ATP sintasa.

El acoplamiento con la fosforilación oxidativa es un paso clave en la producción de ATP. Sin embargo, en ciertas ocasiones desacoplarlo puede tener usos biológicos. En la membrana interna mitocondrial de los tejidos adiposos marrones existe una gran cantidad de termogenina, que es una proteína desacopladora, que actúa como una vía alternativa para el regreso de los protones a la matriz. Esto resulta en consumo de la energía en termogénesis en vez de utilizarse para la producción de ATP.

Esto puede ser útil para generar calor cuando sea necesario, por ejemplo en invierno o durante la hibernación de ciertos animales.

También se conocen desacoplantes sintéticos como el caso del 2,4-dinitrofenol, que se ha usado como pesticida, debido a su alta toxicidad.

En conclusión:

La cadena de transporte de electrones mitocondrial utiliza electrones desde un donador ya sea NADH o FADH 2 y los pasa a un aceptor de electrones final, como el O2, mediante una serie de reacciones redox. Estas reacciones están acopladas a la creación de un gradiente de protones generado por los complejos I, III y IV. Dicho gradiente es utilizado para generar ATP mediante la ATP sintasa.

Las reacciones catalizadas por los complejos I y III están en equilibrio. Las concentraciones de reactivos y productos son aproximadamente los mismo. Esto significa que estas reacciones son reversibles, es decir al incrementar la concentración de producto.

cIcLo De KrEbS...

CICLO DE KREBS
El ciclo de Krebs también llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos la cual es una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que forman parte de la respiración celular en todas las células aerobias.
En organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de hidratos de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, liberando energía en forma utilizable.

El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda.

En la primera etapa los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos, la beta oxidación de ácidos grasos y la glucólisis.

La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.
El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.
Reacciones del ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en eucariotas.

El acetil-CoA es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico o citrato se regenera en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA con una molécula de oxaloacetato. El citrato produce en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 3 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2 + 3 H+

Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energía que estaba acumulada es liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial):

NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas capaces de unirse a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.

El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse del enzima, debe oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona el enzima.

El paso previo es la oxidación del piruvato, produciendo un acetil-CoA y un CO2.

El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato para formar citrato, mediante una reacción de condensación.

A través de una serie de reacciones el citrato se convierte de nuevo en oxaloacetato.

Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato; dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2

El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.

El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH, 1 FADH2, 2CO2.

Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originará 2,5 moléculas de ATP (3 x 2,5 = 7,5), mientras que el FADH2 dará lugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.

Cada molécula de glucosa produce dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-CoA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH, 2 FADH2; total 36 ATP.

Regulación

Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentación negativa, por unión alostérica del ATP, que es un producto de la vía y un indicador del nivel energético de la célula. Entre estas enzimas se incluye el complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reacción del ciclo a partir de piruvato, procedente de la glucólisis o del catabolismo de aminoácidos.

También las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulación frena este ciclo degradativo cuando el nivel energético de la célula es bueno.

Algunas enzimas son también reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la célula es elevado. El mecanismo de esta inhibición es una inhibición competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato. Así se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.

Principales vías en el ciclo de Krebs

La mayoría de las vías catabólicas convergen en el ciclo de Krebs, como muestra el diagrama.
Las reacciones que forman intermediarios del ciclo se conocen como reacciones anapleróticas.
El ciclo de Krebs contituye la segunda etapa del catabolismo de carbohidratos. La glucólisis rompe la glucosa generando dos moléculas de piruvato. En eucariotas el piruvato se desplaza al interior de la mitocondria. En la matriz mitocondrial produce acetil-CoA que entra en el ciclo de Krebs.

En el catabolismo de proteínas, los enlaces peptídicos de las proteínas son degradados por acción de enzimas proteasas en el tubo digestivo liberando sus constituyentes aminoacídicos.
Estos aminoácidos penetran en las células, donde pueden ser empleados para la síntesis de proteínas o ser degradados para producir energía en el ciclo de Krebs. Para su entrada al ciclo deben eliminarse sus grupos amino por acción de enzimas aminotransferasas y desaminasas, principalmente.

En el catabolismo de lípidos, los triglicéridos son hidrolizados liberando ácidos grasos y glicerol. En el hígado el glicerol puede ser convertido en glucosa vía dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído-3-fosfato, por la gluconeogénesis. En muy diversos tejidos, especialmente en músculo cardíaco, los ácidos grasos son degradados en la matriz mitocondrial mediante sucesivos ciclos de beta oxidación que liberan unidades de acetil-CoA, que pueden incorporarse al ciclo de Krebs. En ocasiones, el ciclo de Krebs puede rendir propionil-CoA, que puede emplearse para la síntesis de glucosa en la gluconeogénesis hepática.

El ciclo de Krebs siempre es seguido por la fosforilación oxidativa. Este proceso extrae la energía en forma de electrones de alto potencial de las moléculas que son el NADH y FADH2, regenerando NAD+ y FAD, gracias a lo cual el ciclo de Krebs puede continuar. Los electrones son transferidos a moléculas de O2, rindiendo H2O. Pero esta transferencia se realiza a través de una cadena transportadora de electrones capaz de aprovechar la energía potencial de los electrones para bombear protones al espacio intermembrana de la mitocondria. Esto genera un gradiente electroquímico de H+, que es utilizado para la síntesis de ATP mediante la enzima ATP sintetasa. De este modo el ciclo de Krebs no utiliza directamente O2, pero lo requiere al estar acoplado a la fosforilación oxidativa.

Por cada molécula de glucosa la energía obtenida mediante el metabolismo oxidativo, es decir, glucólisis seguida del ciclo de Krebs, equivale a 30/32 moléculas de ATP dependiendo del tipo de lanzadera para introducir el poder reductor dentro de la mitocondria, si es la lanzadera de malato-aspartato son 32 y si es la de glicerol 3 fosfato, son 30.

jueves, 16 de abril de 2009

RuTa De LaS pEnToSaS...

RUTA DE LAS PENTOSAS
La ruta de la pentosa fosfato es una ruta metabólica, en la cual se sintetizan pentosas (monosacáridos de 5 carbonos) y se genera poder reductor en forma de NADPH. La ruta se lleva a cabo en el citosol y puede dividirse en dos fases, la fase oxidativa, en que se genera NADPH, y la fase no oxidativa en que se sintetizan pentosas-fosfato. Esta ruta es una de las tres principales vías en que se crea poder reductor.

Fase oxidativa

En esta fase, dos moléculas de NADP+ son reducidas a NADPH utilizando la energía de la conversión de glucosa-6-fosfato en ribulosa-5-fosfato, según la reacción:

El NADPH que es usado en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, reacciones de hidroxilación de neurotransmisores, detoxificación de peróxidos de hidrógeno, así como en el mantenimiento del glutation en su forma reducida.

Fase no oxidativa

A partir de la ribulosa-5-fosfato se sintetiza xilulosa-5-fosfato y ribosa-5-fosfato monosacárido imprescindible para la síntesis de nucleósidos, nucleótidos y por ende de ácidos nucléicos.

El resto de monosacáridos pueden tener diferentes usos, tanto biosintéticos como energéticos (glucólisis).

gLuCoGeNo...

GLUCOGENO
El glucógeno es un polisacárido de reserva energética de los animales, formado por cadenas ramificadas de glucosa; es soluble en agua, en la que forma dispersiones coloidales. Abunda en el hígado y en el músculo.


Su estructura del glucógeno


Su estructura puede parecerse a la de amilopectina del almidón, aunque mucho más ramificada que ésta. Está formada por varias cadenas que contienen de 12 a 18 unidades de α-glucosas formadas por enlaces glucosídicos 1,4; uno de los extremos de esta cadena se une a la siguiente cadena mediante un enlace α-1,6-glucosídico, tal y como sucede en la amilopectina.

Una sola molécula de glucógeno puede contener más de 120.000 moléculas de glucosa.

La importancia de que el glucógeno sea una molécula tan ramificada es debido a que:

La ramificación aumenta su solubilidad.

La ramificación permite la abundancia de residuos de glucosa no reductores que van a ser los lugares de unión de las enzimas glucógeno fosforilasa y glucógeno sintetasa, es decir, las ramificaciones facilitan tanto la velocidad de síntesis como la de degradación del glucógeno.

El glucógeno es el polisacárido de reserva energética en los animales que se almacena en el hígado (10% de la masa hepática) y en los músculos (1% de la masa muscular) de los vertebrados. Además, pueden encontrarse pequeñas cantidades de glucógeno en ciertas células gliales del cerebro.

Gracias a la capacidad de almacenamiento de glucógeno, se reducen al máximo los cambios de presión osmótica que la glucosa libre podría ocasionar tanto en el interior de la célula como en el medio extracelular.

Cuando el organismo o la célula requieren de un aporte energético de emergencia, como en los casos de tensión o alerta, el glucógeno se degrada nuevamente a glucosa, que queda disponible para el metabolismo energético.

En el hígado la conversión de glucosa almacenada en forma de glucógeno a glucosa libre en sangre, está regulada por la hormona glucagón y adrenalina. El glucógeno hepático es la principal fuente de glucosa sanguínea, sobre todo entre comidas. El glucógeno contenido en los músculos es para abastecer de energía el proceso de contracción muscular.

El glucógeno se almacena dentro de vacuolas en el citoplasma de las células que lo utilizan para la glucólisis. Estas vacuolas contienen las enzimas necesarias para la hidrólisis de glucógeno a glucosa.

Metabolismo del glucógeno

Glucogénesis:

Es la síntesis de glucógeno a partir de glucosa se llama glucogénesis y se produce gracias al enzima glucógeno sintetasa. La adición de una molécula de glucosa al glucógeno consume dos enlaces de alta energía: una procedente del ATP y otra que procede del UTP.

La síntesis del glucógeno tiene lugar en varios pasos:

  • En primer lugar, la glucosa es transformada en glucosa-6-fosfato, gastando una molécula de ATP.
glucosa + ATP → glucosa-6-P + ADP

  • A continuación se transforma la glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato
glucosa-6-P ←→ glucosa-1-P

  • Se transforma la glucosa-1-fosfato en UDP-glucosa, con el gasto de un UTP.

glucosa-1-P + UTP → UDP-glucosa + PPi

  • La glucógeno sintetasa va uniendo UDP-glucosa para formar el glucógeno.
    (glucosa)n + UDP-glucosa → (glucosa)n+1 + UDP

Por una reacción de ruptura de las triosas pasa fructosa 1-6 di-fosfato a fosfato de hidroxicetona (o a gliceraldehído-3 fosfato).

Glucogenolisis:

Debido a la estructura tan ramificada del glucógeno, permite la obtención de moléculas de glucosa en el momento que se necesita. La enzima glucógeno fosforilasa va quitando glucosas de una rama del glucógeno hasta dejar 4 moléculas de glucosa en la rama, la glucantransferasa toma tres de estas glucosas y las transfiere a la rama principal y por último, la enzima desramificante quita la molécula de glucosa sobrante en la reacción.
Enzimas de la glucogenolisis

En la glucogenolisis participan dos enzimas:

La glucógeno fosforilasa, que cataliza la fósforolisis o escisión fosforolítica de los enlaces alfa 1-4 glicosídicos, que consiste en la separación secuencial de restos de glucosa desde el extremo no reductor, según la reacción:

(glucosa) n + Pi3 ←→ (glucosa) n-1 + glucosa-1-P

Esta reacción es muy ventajosa para la célula, en comparación con una de hidrólisis.

Enzima desramificante del glucógeno. La glucógeno fosforilasa no puede escidir los enlaces O-glicosídicos en alfa(1-6). La enzima desramificante del glucógeno posee dos actividades: alfa(1-4) glucosil transferásica que transfiere cada unidad de trisacárido al extremo no reductor, y elimina las ramificaciones por los enlaces alfa 1-6 glicosídicos:

glucosa-6-P + H2O2 → glucosa + Pi

Regulación de la glucogénesis y la glucogenolisis

La regulación del metabolismo del glucógeno se ejecuta a través de las dos enzimas; la glucógeno sintetasa que participa en su síntesis, y la glucógeno fosforilasa en la degradación.

La glucógeno sintetasa tiene dos formas: glucógeno sintetasa I (independiente de la presencia de glucosa 6 fosfato para su acción), que no está fosforilada y es activa, y la glucógeno sintetasa D (dependiente de la presencia de glucosa 6 fosfato para su acción), que está fosforilada y es menos activa.

La otra enzima, la glucógeno fosforilasa, también tiene dos formas: glucógeno fosforilasa b, menos activa, que no está fosforilada y la glucógeno fosforilasa a, activa, que está fosforilada.

Tanto la glucógeno sintetasa como la glucógeno fosforilasa se regulan por un mecanismo de modificación covalente.

Las hormonas adrenalina y glucagón activan las proteínas quinasas que fosforilan ambas enzimas, provocando activación de la glucógeno fosforilasa, estimulando la degradación del glucógeno; mientras que la glucógeno sintetasa disminuye su actividad, lo que inhibe la síntesis de glucógeno.

La hormona insulina provoca la desfosforilación de las enzimas, en consecuencia la glucógeno fosforilasa se hace menos activa, y la glucógeno sintetasa se activa, lo que favorece la síntesis de glucógeno.

Es decir, que hormonas como la adrenalina y el glucagón favorecen la degradación del glucógeno, mientras que la insulina estimula su síntesis.

Trastornos metabólicos

Las glucogenosis o trastornos del metabolismo del glucógeno son un conjunto de nueve enfermedades genéticas, la mayoría hereditarias, que afectan la vía de formación del glucógeno y las de su utilización.

gLuCoCoRtICoIdE

GLUCOCORTICOIDE

Los glucocorticoides son hormonas de acción contraria a la de la insulina en sangre. También actúan sobre el metabolismo intermedio de grasas y proteínas. Desde el punto de vista farmacológico son corticosteroides para uso sistémico cuyo fármaco de referencia es la cortisona, regulada por la hormona hipofisaria ACTH.

Sus Funciones

Los glucocorticoides tienen la capacidad de reducir dramáticamente las manifestaciones de la inflamación. Esto se debe a sus efectos considerables sobre la concentración, distribución y función de los leucocitos periféricos.
Después de una sola dosis de un glucocorticoide de acción corta, la concentración de neutrófilos aumenta, mientras que los linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos en la circulación disminuyen. La capacidad de estas células para responder a los antígenos y los mitógenos disminuye. Los cambios son máximos a las 6 horas y desaparecen en 24 horas.

Adicionalmente, los glucocorticoides disminuyen la respuesta inflamatoria que sucede por la activación de la fosfolipasa A2. Aumentan algunos fosfolípidos que reducen la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. También aumentan la concentración de lipocortinas que disminuyen la disponibilidad de sustratos para la fosfolipasa. Además disminuyen la expresión de la isoforma de la ciclooxigenasa 2 (COX II).

Mecanismo de acción

Los efectos inmunosupresores de los glucocorticoides se deben principalmente a la disminución en la producción de interleucina 2 y el bloqueo de la migración de macrófagos. Los glucococorticoides son útiles para inhibir el rechazo de trasplantes porque disminuyen la liberación de antígenos por parte del injerto e intervienen en la sensibilización y formación de anticuerpos ante él.

gLuCoNeOgEnEsIS...

GLUCONEOGENESIS

La gluconeogénesis es una ruta metabólica anabólica que permite la síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos. Incluye la utilización de varios aminoácidos, lactato, piruvato, glicerol y cualquiera de los intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos como fuentes de carbono para la vía metabólica. Todos los aminoácidos, excepto la leucina y la lisina, pueden suministrar carbono para la síntesis de glucosa.

Algunos tejidos, como el cerebro, los eritrocitos, el riñón, la córnea del ojo y el músculo, cuando el individuo realiza actividad extenuante, requieren de un aporte continuo de glucosa, obteniéndola a partir del glucógeno proveniente del hígado, el cual solo puede satisfacer estas necesidades de 10 a 18 horas. Después de este periodo, el glucógeno almacenado en el hígado disminuye drásticamente. Debido a ello comienza la formación de glucosa a partir de sustratos diferentes al glucógeno.

La gluconeogénesis ocurre casi exclusivamente en el hígado (10% en los riñones). Es un proceso muy importante, ya que en estados metabólicos como el ayuno los organismos superiores son capaces de sintetizar glucosa a partir de otras sustancias.

Reacciones dentro de la gluconeogénesis

Las enzimas que participan en la vía glucolítica participan también en la gluconeogénesis; ambas rutas se diferencian por tres reacciones irreversibles que utilizan enzimas específicas de este proceso y que condicionan los dos rodeos metabólicos de esta vía.

Estas reacciones son:
  • De glucosa a glucosa-6-(P).
  • De fructosa-6-(P) a fructosa-1,6-bisfosfato.

  • De fosfoenolpiruvato a ácido pirúvico.
  • Conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato

El oxaloacetato es intermediario en la producción del fosfoenolpiruvato en la gluconeogénesis. La conversión de piruvato a fosfoenolpiruvato en la gluconeogénesis se lleva a cabo en dos pasos. El primero de ellos es la reacción de piruvato y dióxido de carbono para dar oxaloacetato. Este paso requiere energía, la cual queda disponible por hidrólisis de ATP.

La enzima que cataliza esta reacción es la piruvato carboxilasa, una enzima alostérica que se encuentra en la mitocondria. La acetil-CoA es un efecto alostérico que activa la piruvato carboxilasa. Cuando hay niveles más altos de los necesarios de acetil-CoA para que se lleve a cabo el ciclo del ácido cítrico, el piruvato se dirige a la gluconeogénesis. El ion magnesio y la biotina son necesarios para una catálisis eficaz.

La biotina es portadora de dióxido de carbono y presenta un sitio especifico para que el CO2 se una de manera covalente. La biotina se enlaza covalentemente con la enzima y después el CO2 se incorpora al piruvato, formando así oxaloacetato.

La conversión de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato es catalizada por la enzima fosfoenolpiruvato carboxinasa, la cual se encuentra en la mitocondria y el citosol. Esta reacción también incluye la hidrólisis de un nucleótido trifosfato, en este caso el GTP en vez del ATP.

Conversión de la fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato

La reacción de la fosfofructoquinasa de la glucólisis es esencialmente irreversible pero sólo debido a que está impulsada por la transferencia de fosfato del ATP. La reacción que tiene lugar en la gluconeogénesis para evitar este paso consiste en una simple reacción hidrolítica, catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa.

La enzima con múltiples subunidades requiere la presencia de Mg2+ para su actividad y constituye uno de los principales lugares de control que regulan la ruta global de la gluconeogénesis. La fructosa-6-fosfato formada en esta reacción experimenta posteriormente la isomerización a glucosa-6-fosfato por la acción de la fosfoglucoisomerasa.

Conversión de la glucosa-6-fosfato en glucosa

La glucosa-6-fosfato no puede convertirse en glucosa por la acción inversa de la hexoquinasa o la glucoquinasa; la trasferencia de fosfato desde el ATP hace a la reacción virtualmente irreversible. Otra enzima específica de la gluconeogénesis, la glucosa-6-fosfatasa, que requiere también de Mg2+, es la que entra en acción en su lugar. Esta reacción de derivación se produce también mediante una simple hidrólisis.

La glucosa-6-fosfatasa se encuentra fundamentalmente en el retículo endoplásmico del hígado con su lugar activo sobre el lado citosólico. La importancia de su localización en el hígado es que una función característica del hígado es sintetizar glucosa para exportarla a los tejidos a través de la circulación sanguínea.

Regulación

La regulación de la gluconeogénesis es crucial para muchas funciones fisiológicas, pero sobre todo para el funcionamiento adecuado del tejido nervioso. El flujo a través de la ruta debe aumentar o disminuir, en función del lactato producido por los músculos, de la glucosa procedente de la alimentación, o de otros precursores gluconeogénicos.

La gluconeogénesis se controla en gran parte por la alimentación. Los animales que ingieren una alimentación con hidratos de carbono abundantes presentan tasas bajas de gluconeogénesis, mientras que los animales en ayunas o los que ingieren alimentaciones con un bajo contenido de hidratos de carbono presentan un flujo elevado a través de esta ruta.

Dado que la gluconeogénesis sintetiza glucosa y la glucólisis la cataboliza, es evidente que la gluconeogénesis y la glucólisis deben controlarse de manera recíproca. En otras palabras las condiciones intracelulares que activan una ruta tienden a inhibir otra.

Regulación por los niveles de energía

La fructuosa 1,6-bifosfatasa es inhibida por los niveles altos de AMP, debido a que ello es causado por un estado energéticamente pobre. Por lo tanto, debido a la presencia de niveles elevados de ATP y niveles bajos de AMP, se estimula la gluconeogénesis.

Regulación por fructuosa 2,6-bifosfato

La fructuosa 1,6-bifosfatasa es inhibida por la fructuosa 2,6-bisfosfato, un modulador alostérico cuya cantidad está influenciada por la concentración circulante en sangre de glucagón; la fructuosa 1,6-bisfosfatasa esta presente tanto en el hígado, como en los riñones.

Regulación de la fosforilación

Este proceso es dependiente de la concentración de ATP; al disminuir la concentración de ATP, la fosforilación también se observa disminuida y viceversa. En el hígado, este proceso aumenta al aumentar la síntesis de glucocinasa, proceso que es promovido por la insulina. La membrana de los hepatocitos es muy permeable a la glucosa, en el músculo y el tejido adiposo la insulina actúa sobre la membrana para hacerla permeable a ella.

Regulación alostérica

La inanición aumenta la acetil-CoA y ésta estimula la piruvato carboxilasa y por lo tanto la gluconeogénesis, al mismo tiempo que inhibe la PDH; la elevación de alanina y glutamina estimula GNG. El cortisol alto aumenta la disponibilidad de sustrato y a fructuosa 2-6 difosfato inhibe a la fructuosa 1,6 bisfosfatasa.

Balance energético

Hemos resaltado que las rutas catabólicas generan energía, mientras que las anabólicas comportan un coste energético. En el caso de la gluconeogénesis podemos calcular este coste; la síntesis de glucosa es costosa para la célula en un sentido energético. Se consumen seis grupos fosfato de energía elevada (4 ATP y 2 GTP), así como 2 de NADH, que es el equivalente energético de otros 5 ATP (ya que la oxidación mitocondrial de 1 NADH genera 2,5 ATP).

En cambio, si la glucólisis pudiera actuar en sentido inverso, el gasto de energía sería mucho menor: 2 NADH y 2 ATP

Reacción Global


2 Ácido pirúvico + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O -----------> Glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD + 2H+
Importancia biomédica
La gluconeogéneis cubre las necesidades corporales de glucosa cuando no esta disponible en cantidades suficientes en la alimentación. Se requiere un suministro constante de glucosa como fuente de energía para el sistema nervioso y los eritrocitos. Además, la glucosa es el único combustible que suministra energía al músculo esquelético en condiciones de anaerobiosis.

La glucosa es precursora del azúcar de la leche (lactosa) en la glándula mamaria y se capta activamente por el feto. Por otro lado, los mecanismos gluconeogénicos se utilizan para depurar los productos del metabolismo de otros tejidos desde la sangre.